Vitamin D Regulation

Calcitriol-Regulation 

Vitamin D Regulation

Vitamin D Regulation: Vitamin D wird im Körper zum Hormon Calcitriol umgewandelt. Nur das Verständnis der Calcitriol-Regulation erklärt, wie Vitamin D wirkt.

Vitamin D und das Vitamin-D-Hormon

Synthese-simpelWenn man von Vitamin D spricht, können damit mehrere chemisch ganz verschiedene Stoffe gemeint sein. Denn das mit der Nahrung aufgenommene oder durch die Sonne produzierte Vitamin D3 wird im Körper durch verschiedene Enzyme erst in mehreren Schritten umgewandelt, bis es schließlich seine eigentlich wirksame Form erreicht: das Vitamin-D-Hormon, welches als Calcitriol oder chemisch als 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 bezeichnet wird.

Vielfach wird heute vereinfachend behauptet, Vitamin D3 wäre gar kein Vitamin, sondern vielmehr ein Hormon. Dies ist aber nicht korrekt: Vitamin D3 ist zwar die Vorstufe zu einem Hormon, entfaltet selbst aber keine hormonelle Wirkung. Solche Hormon-Vorstufen werden auch als Hormon-Substrat bezeichnet: Nur wenn genügend Substrat vorhanden ist, kann daraus das Hormon gebildet werden. (1)

Vitamin D3 ist also das Hormon-Substrat, und 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3/Calcitriol das eigentlich wirksame Vitamin-D-Hormon. (2)

Vitamin-D-Regulation

Das Vitamin-D-Hormon 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 (im Folgenden 1,25-D oder Calcitriol genannt) wird – wie alle Hormone – vom Körper nach Bedarf gebildet und durch zahlreiche Mechanismen streng reguliert. (3) Dies bedeutet, dass durch eine erhöhte Zufuhr von Vitamin D3 das Hormon nicht unbedingt proportional ansteigt. Denn da das Hormon diverse Prozesse in den Zellen auslöst und unter anderem hunderte Gene kontrolliert, ist es wichtig, dass es stets nur in genau der Menge vorhanden ist, die zur Steuerung der Zellprozesse gerade benötigt wird.

Egal wie gut die Vitamin-D3-Versorgung also ist, der Körper bildet stets nur so viel Vitamin-D-Hormon, wie gerade gebraucht wird und komplexe Regulationsprozesse sorgen auch dafür, dass das Vitamin-D-Hormon wieder deaktiviert wird, wenn seine Funktion erfüllt ist.

Der Vitamin-D-Rezeptor

Der wichtigste Teil der Vitamin-D-Regulation ist der sogenannte Vitamin-D-Rezeptor (VDR), der in fast jeder Körperzelle zu finden ist. Das Vitamin-D-Hormon passt chemisch wie ein Schlüssel zu den Bindungsstellen dieses VDR-Rezeptors: Dockt das Calcitriol an den VDR an, wird er aktiviert, wodurch zahlreiche Prozesse in Gang gesetzt werden.

Gleichzeitig setzt aber auch schon ein Regulationsmechanismus ein, welcher zum Einen Enzyme aktiviert, die das Vitamin-D-Hormon wieder in unwirksame Formen umwandeln und zum Anderen jene Enzyme herunterreguliert, die das Vitamin-D-Hormon aus den Vorstufen bilden.

Komplexe Regulationsmechanismen

Insgesamt ist die Vitamin-D-Regulation ein höchst komplexes Netzwerk, das die Forscher in den letzten Jahren immer wieder in Verblüffung versetzt hat und bis heute nicht in seiner Gänze verstanden ist. (4-6)

Diverse Enzyme, Hormone und Rezeptoren spielen eine Rolle in diesem System und es wird immer deutlicher, dass das Thema Vitamin D sehr viel komplexer ist, als bisher angenommen. Erst mit dem Verständnis dieser Regulationsmechanismen aber wird die Rolle und Wirkung des Vitamin D im Körper wirklich beschreibbar werden.

Vitamin-D-Regulation

 

 

Der Zusammenhang von Vitamin-D-Spiegel und Vitamin-D-Hormon

Diese neuen Erkenntnisse stellen das herkömmliche Bild von Vitamin D in vielen Punkten in Frage. Am Deutlichsten wird dies beim Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und dem Vitamin-D-Hormon.

Ein Bluttest auf Vitamin D misst nämlich nicht das Vitamin-D-Hormon, sondern die Zirkulationsform 25-(OH)-Vitamin-D, die jedoch selbst gar keine Wirksamkeit aufweist. Es gibt auch keinen eindeutigen, direkten proportionalen Zusammenhang zwischen dem 25-OH-D-Spiegel und dem Spiegel des Vitamin-D-Hormons, da das Hormon ja wie oben beschrieben, nach Bedarf reguliert wird.

Der einzige Zusammenhang, der existiert, ist die Tatsache, dass bei niedrigen 25-OH-D-Spiegeln nicht genügend Hormon gebildet werden kann. Dies ist wohlbemerkt natürlich ein sehr relevanter Zusammenhang, denn das aktuelle Verständnis der Vitamin-D-Regulation legt nahe, dass das gesamte Vitamin-D-System darauf ausgelegt ist, dass hohe Konzentrationen von 25-OH-D vorliegen, damit es optimal funktionieren kann.

Nur bei ausreichenden 25-(OH)-D-Spiegeln ist also die Versorgung mit Vitamin-D-Hormon sicher gestellt – weshalb heute eben auch diese Größe gemessen wird, um den Vitamin-D-Status zu bestimmen. Der Vorteil ist, dass der 25-(OH)-D-Spiegel bei guter Versorgung konstant und damit besser interpretierbar ist, während der 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Spiegel je nach Bedarf stark schwankt und möglicherweise keine eindeutigen Schlüsse auf die Versorgung zulässt.

Vitamin-D-Regulation und Vitamin-D-Spiegel

Trotzdem gibt es immer wieder Zweifel daran, wie aussagekräftig es ist, nur den 25-(OH)-D-Spiegel zu bestimmen. Fast alle Studien versuchen, einen Zusammenhang zwischen Krankheiten und dem 25-(OH)-D-Spiegel herzustellen. Da 25-OH-D aber selbst gar nicht wirksam ist und ein direkter Zusammenhang eigentlich nur zwischen dem Vitamin-D-Hormon und der Krankheit bestehen kann, ist es fraglich, wie gut sich ein Zusammenhang auf diese Weise abbilden lässt..

Denn ein niedriger 25(OH)-D-Spiegel könnte in einigen Fällen auch eher die Folge, als die Ursache von Krankheiten sein, wie aktuelle Beobachtungen immer mehr nahelegen. (7) Man fände dann eine starke Korrelation zwischen dem Auftreten der Krankheit und einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel, aber die Kausalität wäre genau anders herum als vermutet.

Dies wäre dann möglich, wenn durch die Krankheit verschiedene Regulationsmechanismen gestört sind. Ein solcher Zusammenhang könnte viele aktuelle Rätsel erklären, wie etwa hohe Vitamin-D-Hormon-Spiegel bei niedrigen 25-OH-D-Spiegeln (8) oder sehr niedrige OH-D-Spiegel trotz sehr hoher Sonnenexposition.

Die Annahme, dass niedrige 25-(OH)-D-Spiegel in allen Fällen auch einen Mangel an Vitamin-D-Hormon bedeuten und durch eine Gabe von Vitamin D3 korrigiert werden müssen und können, trifft nicht in allen Fällen zu. Einige Vitamin-D-Experten fordern darum, dass in Zukunft bei Studien immer beide Spiegel bestimmt werden sollten, um einen besseren Eindruck über die Zusammenhänge zu bekommen.

Beispiel 1: Vitamin D und Primärer Hyperparathyreoidismus

Ein Beispiel für eine solche Ausnahme ist der Primäre Hyperparathyreoidismus, der durch ein gutartiges Geschwulst an der Nebenschilddrüse gekennzeichnet ist. Bei dieser Erkrankung wird vermehrt das Hormon PTH gebildet. Dieses Hormon sorgt normalerweise bei einem Kalziummangel dafür, dass Kalzium aus den Knochen gelöst wird und verursacht andererseits, dass vermehrt 25-(OH)-D zu Calcitriol umgewandelt wird. In der Folge sinkt also der 25-(OH)-D-Spiegel und der Calcitriol-Spiegel steigt. (9-11)

Da PTH bei diesen Erkrankungen aber nicht mehr reguliert werden kann, steigt es immer weiter an. Im Blut führt dies folglich über die Zeit zu niedrigen 25-OH-D-Werten bei sehr hohen Calcitriol-Werten. Von den Blutwerten her betrachtet, läge ein Vitamin-D-Mangel vor, tatsächlich ist die Konzentration an Vitamin-D-Hormon aber extrem hoch. Da 1,25-D die Kalziumaufnahme steuert und PTH gleichzeitig zu einer Calziumextraktion aus den Knochen führt sind dadurch in der Folge auch die Kalziumwerte sehr hoch.

Der Zusammenhang ist in diesem Fall also etwas komplexer und die niedrigen 25-OH-D-Werte sind eine Folge des Primärern Hyperparathyreoidismus, nicht seine Ursache. Nach der Entfernung des Geschwulstes normalisieren sich die 25-OH-D-Werte wieder.

Um so schlimmer ist in diesem Fall jedoch ein gleichzeitig existierender Vitamin-D-Mangel: Bei bereits niedrigen 25-OH-D-Werten kann folglich auch kein 1,25-D gebildet werden. Durch das PTH wird den Knochen so massiv Calzium entzogen, dessen Verlust nicht durch eine gesteigerte Aufnahme ausgeglichen werden kann. Auch in diesem Fall ist deshalb eine Korrektur des Vitamin-D-Mangels sinnvoll. (12)

Bei gleichzeitigem Auftreten von niedrigen 25-OH-D-Spiegeln und hohen Calziumspiegeln in Blut und/oder Urin sollte also stets genauer untersucht werden, ob die Schilddüse nicht für eine Fehlregulierung verantwortlich sein könnte.

Beispiel 2: Behandlung mit 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 (Calcitriol)

Ein anderer Weg der Vitamin-D-Regulation konnte in Studien gezeigt werden, in denen direkt das Vitamin-D-Hormon, statt der Vorstufen eingesetzt wurde. (13)

Bei einer Behandlung mit 1,25-D sinkt der 25-OH-D-Spiegel im Blut. Auch hier würde ein Bluttest also einen Vitamin-D-Mangel feststellen, obwohl eigentlich das Gegenteil der Fall ist: Der Körper reguliert sowohl die Umwandlung von Vitamin D3 zu 25-OH-D als auch die Umwandlung von 25-OH-D zu 1,25-D herunter, damit der Spiegel des Vitamin-D-Hormons nicht zu sehr ansteigt.

Beispiel 3: Schwerer Kalziummangel

Ein umgekehrter Mechanismus wurde bisher erst in Tierversuchen untersucht: Bei einem starken, ernährungsbedingten Calziummangel, wird die Umwandlung von 25-OH-D zu Calcitriol nach oben reguliert, um eine möglichst hohe Kalziumaufnahme zu erreichen. In der Folge sinkt also der 25-OH-D-Spiegel, während der Calcitriol-Spiegel steigt.

Im Blutbild würde dies wieder nach einem Vitamin-D-Mangel aussehen, obwohl es tatsächlich ein Calziummangel ist. Bei der Gabe von Kalzium normalisieren sich entsprechend alle Blutwerte wieder.

Im Falle der Tierversuche sank der 25-OH-D-Spiegel bei niedriger Calziumaufnahme um 60 Prozent, während der Calcitriol-Spiegel um das vier bis zwölffache anstieg. (14, 15)

Vitamin D und Bakterien

Da Vitamin D eine zentrale Rolle im Immunsystem spielt, wäre es evolutionär zu erwarten, dass Bakterien Strategien entwickeln, den VDR-Rezeptor auszuschalten. Tatsächlich zeigt sich immer mehr, dass dies offenbar der Fall ist.

Mittlerweile sind etliche Bakterien bekannt, welche die VDR-Rezeptoren blockieren könnten und so möglicherweise die Wirksamkeit und die Regulation des Vitamin D beeinflussen.

Diese beinhalten Borrelien (16), Tuberkolose-Bakterien (17), Lepra-Erreger (18), Helicobacter Pylor (19) aber auch zahlreiche Bakterien, die in unserem Körper Biofilme bilden und dabei bestimmte Substanzen produzieren, die laut Computermodellen ebenfalls den VDR-Rezeptor außer Kraft setzen. (20)

Bei all diesen Infektionen kommt es zu einer erhöhten Bildung von 1,25-D und dadurch zu niedrigen 25-OH-D-Spiegeln. Da die VDR-Rezeptoren blockiert sind, kann das 1,25-D jedoch keine Wirkung entfalten. Dies könnte eine mögliche Ursache für die Entstehung von einigen chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen sein, da 1,25-D entzündungshemmende Prozesse in Gang setzt.

Die Beseitigung von der durch Bakterien verursachten Vitamin-D-Regulationsstörungen wird darum von einigen Forschern als einziger Weg zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen angesehen. (21)

Andererseits wird aber auch vermutet, dass diese Bakterienbefälle und Krankheiten überhaupt erst auf Grundlage eines Vitamin-D-Mangels entstehen können. Vitamin D eignet sich also möglicherweise zur Prävention, aber nicht zur Behandlung dieser Krankheiten. Diese Zusammenhänge gehören wohl zu den derzeit umstrittensten Gebieten der Vitamin-D-Forschung und nähere Ergebnisse sind erst in einigen Jahren zu erwarten.

Was bedeutet dies für de Umgang mit Vitamin D?

Die komplexen Zusammenhänge rund um die Vitamin-D-Regulation führen zunächst zu einiger Ratlosigkeit: Sind die Vitamin-D-Tests nun aussagekräftig? Und sollte man nun Vitamin-D zuführen, oder nicht?

Im Angesicht der Zusammenhänge wäre es natürlich am besten, stets 25-OH-D, Calcitriol, PTH und Calzium zusammen untersuchen zu lassen, um ein genaueres Bild zu erhalten. Dies ist jedoch ein recht hoher Aufwand, den nicht alle Menschen auf sich nehmen wollen.

Der Test auf 25-OH-D ist die derzeit beste Option – in den meisten Fällen gibt er gute Rückschlüsse, ob ein Vitamin-D-Mangel vorliegt, da die oben geschilderten Zusammenhänge wohl einen eher kleinen Prozentsatz ausmachen. Die Messung von Calcitriol ist schwierig, da der Spiegel unter Umständen sehr schwankend ist.

Hier eine Übersicht, wie kombinierte Testergebnisse interpretiert werden könnten. Dabei ist zu bedenken, dass Calcitriol idealerweise in zeitlichen Abständen mehrfach gemessen werden sollte, um die natürlichen Schwankungen in die Interpretation einbeziehen zu können.

Vitamin-D-Mangel

niedrig

niedrig

normal bis niedrig

hoch

Vitamin D

Ernährungsbedingter Kalziummangel

niedrig

hoch

niedrig

hoch

Calzium

Primärer Hyper-parathyreoidismus

niedrig

hoch

normal bis hoch

hoch

Operation

Regulationsstörung der 25-(OH)-D-Umwandlung

normal

niedrig

niedrig

hoch

Calcitriol

Störung der PTH-Produktion

normal

niedrig

niedrig

niedrig

Calcitriol

Vitamin-D-Regulation: Eine Rechnung mit vielen Unbekannten

Die Vitamin-D-Regulation ist noch lange nicht in Gänze verstanden. Fast jährlich werden neue Mechanismen und Zusammenhänge entdeckt – zum Beispiel auch seit einigen Jahren der Einfluss diverser Medikamente auf die Regulation, der zum Teil verheerend ist.xxii xxiii

Auch bei der Immunabwehr und bei entzündlichen Prozessen im Körper ist die Regulation des Vitamins noch nicht geklärt.

Noch ist nicht in allen Fällen klar, welche Faktoren eine Rolle spielen und wie die verschiedenen Laborparameter zu deuten sind. Bis auf weiteres bleibt der 25-OH-D-Spiegel deshalb die relevante Größe zur Bestimmung der Vitamin-D-Versorgung. Weitere Test können Aufschluss bringen, wo eine Therapie mit Vitamin D keine Erfolge bringt oder andere Ursachen naheliegen.

Insgesamt tut sich hier ein spannendes Forschungsfeld auf, dass einmal mehr die wichtige Rolle von Vitamin D unterstreicht.

Quellen:

  1. Vieth, Reinhold. The pharmacology of vitamin D, including fortification strategies. Vitamin D, 2005, 2. Jg., S. 995-1015.
  2. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):491S-499S. Review. PubMed PMID: 18689389.
  3. Anderson, Paul H., et al. Determinants of circulating 1, 25-dihydroxyvitamin D3 levels: the role of renal synthesis and catabolism of vitamin D. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 2004, 89. Jg., S. 111-113.
  4. Sakaki T, Kagawa N, Yamamoto K, Inouye K. Metabolism of vitamin D3 by cytochromes P450. Front Biosci. 2005 Jan 1;10:119-34. Print 2005 Jan 1. Review. PubMed PMID: 15574355.
  5. Wikvall K. Cytochrome P450 enzymes in the bioactivation of vitamin D to its hormonal form (review). Int J Mol Med. 2001 Feb;7(2):201-9. Review. PubMed PMID: 11172626.
  6. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664-73. Review. PubMed PMID: 15544953.
  7. Autier, Philippe, et al. Vitamin D status and ill health: a systematic review. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014, 2. Jg., Nr. 1, S. 76-89.
  8. Blaney GP, Albert PJ, Proal AD. Vitamin D metabolites as clinical markers in autoimmune and chronic disease. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:384-90. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04875.x. PubMed PMID: 19758177.
  9. Patron, Pascal; Gardin, Jean–Paul; PAILLARD, Michel. Renal mass and reserve of vitamin D: determinants in primary hyperparathyroidism. Kidney Int, 1987, 31. Jg., Nr. 5, S. 1174-1180.
  10. Broadus, Arthur E., et al. The importance of circulating 1, 25-dihydroxyvitamin D in the pathogenesis of hypercalciuria and renal-stone formation in primary hyperparathyroidism. New England Journal of Medicine, 1980, 302. Jg., Nr. 8, S. 421-426.
  11. Boudou, P., et al. A very high incidence of low 25 hydroxy-vitamin D serum concentration in a French population of patients with primary hyperparathyroidism. Journal of endocrinological investigation, 2006, 29. Jg., Nr. 6, S. 511-515.
  12. Silverberg, S. J. (2007), Vitamin D Deficiency and Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res, 22: V100–V104. doi: 10.1359/jbmr.07s202
  13. Lomonte, Carlo, et al. Vitamin D treatment in hemodialysis patients with low serum levels of parathyroid hormone: which is the best choice?. JN journal of nephrology, 2010, 23. Jg., Nr. 2, S. 210.
  14. D’Amour P, Rousseau L, Hornyak S, Yang Z, Cantor T. Influence of Secondary Hyperparathyroidism Induced by Low Dietary Calcium, Vitamin D Deficiency, and Renal Failure on Circulating Rat PTH Molecular Forms. Int J Endocrinol. 2011;2011:469783. doi: 10.1155/2011/469783. Epub 2011 Jun 22. PubMed PMID: 21747853; PubMed Central PMCID: PMC3124668.
  15. Anderson PH, Lee AM, Anderson SM, Sawyer RK, O’Loughlin PD, Morris HA. The effect of dietary calcium on 1,25(OH)2D3 synthesis and sparing of serum 25(OH)D3 levels. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Jul;121(1-2):288-92. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.022. Epub 2010 Mar 15. PubMed PMID: 20236618.
  16. Salazar JC, Duhnam-Ems S, La Vake C, Cruz AR, Moore MW, Caimano MJ, Velez-Climent L, Shupe J, Krueger W, Radolf JD. Activation of human monocytes by live Borrelia burgdorferi generates TLR2-dependent and -independent responses which include induction of IFN-beta. PLoS Pathog. 2009 May;5(5):e1000444. doi: 10.1371/journal.ppat.1000444. Epub 2009 May 22. PubMed PMID: 19461888; PubMed Central PMCID: PMC2679197.
  17. Xu Y, Xie J, Li Y, Yue J, Chen J, Chunyu L, Wang H. Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis. Chin Med J (Engl). 2003 Jul;116(7):1070-3. PubMed PMID: 12890386.
  18. Liu PT, Wheelwright M, Teles R, Komisopoulou E, Edfeldt K, Ferguson B, Mehta MD, Vazirnia A, Rea TH, Sarno EN, Graeber TG, Modlin RL. MicroRNA-21 targets the vitamin D-dependent antimicrobial pathway in leprosy. Nat Med. 2012 Jan 29;18(2):267-73. doi: 10.1038/nm.2584. PubMed PMID: 22286305; PubMed Central PMCID: PMC3274599.
  19. Malloy PJ, Feldman D. Inactivation of the human vitamin D receptor by caspase-3. Endocrinology. 2009 Feb;150(2):679-86. doi: 10.1210/en.2008-1217. Epub 2008 Oct 1. PubMed PMID: 18832097; PubMed Central PMCID: PMC2646540.
  20. Marshall, Trevor G. Bacterial capnine blocks transcription of human antimicrobial peptides. 2007.
  21. Waterhouse JC, Perez TH, Albert PJ. Reversing bacteria-induced vitamin D receptor dysfunction is key to autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:757-65. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04637.x. PubMed PMID: 19758226.
  22. Pascussi JM, Robert A, Nguyen M, Walrant-Debray O, Garabedian M, Martin P, Pineau T, Saric J, Navarro F, Maurel P, Vilarem MJ. Possible involvement of pregnane X receptor-enhanced CYP24 expression in drug-induced osteomalacia. J Clin Invest. 2005 Jan;115(1):177-86. PubMed PMID: 15630458; PubMed Central PMCID: PMC539191.
  23. Zhou C, Assem M, Tay JC, Watkins PB, Blumberg B, Schuetz EG, Thummel KE. Steroid and xenobiotic receptor and vitamin D receptor crosstalk mediates CYP24 expression and drug-induced osteomalacia. J Clin Invest. 2006 Jun;116(6):1703-12. Epub 2006 May 11. PubMed PMID: 16691293; PubMed Central PMCID: PMC1459072.



2 Responses to “Vitamin D Regulation”

  1. edeltraud blank:

    habe gehoert, dass man vitamin d unbedingt zufuehren sollte, gerade bei ms.
    mein arzt sagt jedoch, das vitamin d zu arterienverkalkung fuehren kann und es deshalb nicht empfiehlt. jetzt bin ich unsicher. vitamin d liegt bei 30.
    danke fuer antwort

    • Hallo,

      ihr Vitamin-D-Wert ist in unseren Augen für anfang März sehr gut – unbedingten Handlungsbedarf würden wir normalerweise nicht sehen.
      Allerdings gibt es Studien, die eine Verbesserung der MS-Symptome bei Werten um die 40 ng/ml aufzeigen.
      Dies könnten Sie mit etwa 2000 IE zusätzlich erreichen.

      Die Verkalkung kann nur auftreten, wenn ein Mangel an Vitamin K2 besteht – sehen Sie dazu unseren Artikel.

      Beste Grüße

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